青少年景东谈主脊髓性肌萎缩症临床诊疗指南
中国筹商型病院学会冷落病分会，中国冷落病定约，北京冷落病诊疗与保障学会，青少年景东谈主脊髓性肌萎缩症临床诊疗指南中国民众组
通讯作家：戴毅1，2，崔丽英1，2
中国医学科学院北京协和病院1神经科2疑难重症与冷落病国度重心实验室
基金神气：中央高水平病院临床科研业务费（2022-PUMCH-D-002）；本筹商为中国医学科学院冷落病筹商中心赈济神气
著述来源：冷落病筹商，2023，2(1)：70-84.
【摘记】连年来，脊髓性肌萎缩症（SMA）在多学科详尽料理、疾病修正养息药物等方面取得长足逾越，赫然升迁了患者活命期及生活质料。但是，对于年齿较大的青少年与成东谈主患者尚清寒系统性临床诊疗指南轨范指导临床奇迹。基于循证医学原则，来自寰球多家SMA诊疗中心的多学科民众经过充分筹办，罢了一致敬见，为SMA临床轨范化诊疗提供垂危依据。
【要害词】脊髓性肌萎缩症；诊断；多学科料理；疾病修正养息
本临床诊疗指南针对中国青少年景东谈主脊髓性肌萎缩症患者特色，网罗寰球多家诊治中心参与。以多学科详尽诊疗为特色，包括神经科、影像科、心理医学科、康复科、骨科、麻醉科、呼吸科、内分泌科、消化科、养分科、口腔科、药剂科共12个专科，198名民众共同编写。本指南将分三个部分在本刊一语气发表。本文为第一部分。
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概述
脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy，SMA）是由瓦解神经元存活基因1 （survival motor neuron 1，SMN1）纯合缺失或突变导致脊髓前角瓦解神经元及低位脑干瓦解神经核退行性变，进而出现所主管肌肉进行性无力萎缩的下瓦解神经元疾病。SMN1基因及相邻修饰基因SMN2位于5号染色体长臂的5q13区，因此又称为5q-SMA（OMIM＊600354）。另有一些致病基因可引起类似5q-SMA的临床表型，但总体发病率低，不在本指南筹办范围内。以下内容均针对5q-SMA张开。5q-SMA患者包括婴幼儿、儿童、青少年及成东谈主，本诊疗指南主要针对有类似诊治需求的成东谈主和青少年阶段患者。
SMA是最常见的遗传性神经肌肉病之一，诊断、养息和料理奇迹波及神经科、儿科、康复科、骨科、呼吸科、养分科等多个科室。SMA在各人各个国度和东谈主种中的佩戴率和发病率离别不大，中国基于大范围东谈主群筛查的数据泄露，SMA佩戴率约为1/56［1］，发病率约为每9788名活产婴儿有1例患儿［2］。1891年奥地利大夫Werdnig率先报谈了SMA［3］，1990年SMA致病基因被定位［4-5］，1995年被克隆［6］，随后建立了动物模子，针对病因的精确养息研发插足快车谈。2016年起多种疾病修正养息药物诺西那生（nusinersen）、zolgensma、利司扑兰(risdiplam)接踵获批上市。2019年，诺西那生插足中国并于2022年插足国度医疗保障目次。2021年，利司扑兰插足中国。跟着多学科料理的膨大和疾病修正药物的应用，患者活命期显贵延迟，越来越多儿童SMA患者插足青少年期和成年期。除了病情较轻的3型、4型患者，2型甚而1型SMA患者也能插足青少年期和成东谈主期。但青少年及成东谈主SMA患者的诊治与婴幼儿、儿童患者存在较大离别，濒临更多新的挑战。天然此前国表里已有多个指南、共鸣发表［7-13］，但或主要针对儿童患者料理，或聚焦于诊断、产前诊断等方面，而对于青少年、成年SMA患者，国表里均艰辛系统全面的临床诊疗指南。
本诊疗指南参照国表里最新SMA临床筹商根据［7-10，12-13］，由具有SMA实践诊治劝诫的多学科民众结合中国具体国情共同筹商草拟。咱们推出这一具有实用价值的诊疗指南，以细巧化多学科料理为中枢，涵盖青少年景东谈主疾病分型探讨、儿童期向青少年景东谈主期诊疗衔尾、疾病评估技能探索等内容，旨在鼓舞中国青少年、成年SMA患者的轨范化诊疗，进一步改善成东谈主SMA患者预后。
本指南照旧在国际实践指南注册与透明化平台注册，注册号：IPGRP-2022CN383；指南按不同专科共组建12个民众组，分别是神经组、影像组、心理医学组、康复组、骨科组、麻醉组、呼吸组、内分泌组、消化组、养分组、口腔组和药剂组。参与指南制定的统统成员均签署了利益摧毁声明，声明均不存在与指南制定径直或盘曲关联的利益摧毁。指南奇迹组对关联根据进行了系统检索、分析和评价。推选强度和根据级别圭臬参考国际国内指南和常用圭臬，具体见表1。
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临床推崇及分型
SMA为常染色体隐性遗传，频频父母两边为佩戴者，新发突变少，频频无中枢家系本家兄妹除外的家眷史。SMA主要临床推崇为对称性肌肉无力萎缩、肌张力下落。婴儿起病类型，常诞生后即有软婴推崇，瓦解发育赫然迁延，无法得回坐、站等瓦解里程碑，而后出现瓦解功能倒退、呼吸肌无力等，多短折。幼儿起病者可出现瓦解发育迟缓，常可顷然得回独坐、站立等功能，随后丧失这些瓦解功能，出现脊柱侧凸、枢纽乖僻和呼吸零落等。儿童青少年起病类型则频频可得回垂危瓦解里程碑，但之后出现从下肢近端肇端，进取肢近端、看成远端和头颈部发展的进行性肌肉无力萎缩，瓦解功能渐渐丧失，晚期合并脊柱侧凸、枢纽挛缩、张口受限、呼吸穷苦等。
SMA起病年齿和病情进展互异大，从诞生前至成东谈主期均可发病，进展速率快慢也有较大互异。致病基因定位前曾被以为是不同疾病，于今在线东谈主类孟德尔遗传数据库（Online Mendelian Inheritance in Man,OMIM）仍对这些表型赋予不同编号。1990年，轻重不同疾病的致病基因定位于5号染色体长臂兼并区域，最终被阐述为兼并疾病。根据起病年齿及能达到的最大瓦解里程碑将SMA分为1型、2型和3型［14］。而后又将1、2、3型细分亚型，并添加0型和4型。SMN2拷贝数是公认的影响疾病严重程度和进展速率的主要成分（表2）。
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SMA国际分型受到平素招供，但在波及青少年和成东谈主的分型上却较为暧昧，未能将病情严重程度和功能状态不同的患者分开。如按当今的分型界说，SMA-3b型患者，既包括10岁前就丧失行走才能，后期出现严重脊柱侧凸的患者，又包括10余岁起病，40～50岁后仍可行走，活命期和生活质料接近正常的患者。这些病情轻重迥异的患者分在兼并分型中，不利于应用临床分型予以不同病情患者细巧诊治。本文忽视将SMA国际分型中的3型进行必要阐述和少许调整，并增多SMA-3c型，以期更好地用于青少年景东谈主患者，具体见表3。新的分型调整仍需在临床实践中得到磨真金不怕火和优化。此外，已接续报谈佩戴SMN1基因彻底失能突变的极少数东谈主可毕生无临床推崇（可能有临床下推崇，如肌电图教唆神经源性毁伤）。
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推选宗旨：SMA起病年齿与病情进展互异大，忽视在既往国际公认的SMA分型基础上，针对青少年及成东谈主SMA患者给出更为明晰的分型圭臬（Ⅱ级推选，D级根据）。改造版新分型有待在今后临床实践中约束磨真金不怕火。
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诊断与阔别诊断
3.1 诊断
病史特色：青少年、成东谈主SMA患者推崇为归隐起病、直率进展的肢体无力萎缩，从下肢近端肇端，以蹲起、上楼才能下落为开始推崇，后进取肢近端、高下肢远端、躯干肌群、呼吸肌及球部肌肉进展。病程常达数年，甚而数十年。部分患者可合并肉跳感，早期多无吞咽穷苦、言语不清等症状，可伴轻度脊柱侧弯及枢纽挛缩。青少年、成东谈主SMA患者滋长发育方面，虽瓦解发育略过时，但基本可得回沿路瓦解里程碑。智能正常，无嗅觉特殊、尿便抑止。少部分患者家庭有常染色体隐性遗传家眷史。
体格查验：智能正常。典型体征为肢体近端（包括肢带肌）为重，双侧对称的看成肌力下落伴肌肉萎缩，腱反射减低或隐藏、病理征阴性。部分晚期患者可出现张口穷苦、舌肌纤颤、咽反射减低等体征，无眼外肌受累。浅深嗅觉查体正常［15］。详尽病史查体，临床诊断谈判下瓦解单元疾病。磨真金不怕火查验：血肌酶谱可见肌酸激酶（creatine kinase，CK）正常或轻度升高，频频在正常上限3倍以内，青丁壮疾病进展较快或合并肌肉抽搐时，可达正常上限5倍以上。电生理查验教唆平素神经源性毁伤，神经传导速率频频正常，复合肌肉动作电位（compound muscle action potential， CMAP）波幅赫然减低。部分患者肌电图可见极少自觉电位。如患者处于病程晚期，电生理查验在诀别瓦解神经轴索、髓鞘受累或神经源性、肌源性毁伤时可能存在穷苦。凭借准确的电生理查验落幕，可临床详情下瓦解神经元详尽征，脊髓前角或瓦解轴索受累。
基因检测：SMA是常染色体隐性遗传疾病，确诊需进行基因检测。对于临床疑诊SMA患者，一般先采选多重结合探针扩增本领（multiplex ligation-dependent probe amplification，MLPA）检测SMN1和SMN2基因拷贝数，若阐述SMN1基因拷贝数为0，则诊断明确。如拷贝数为1，而临床仍高度怀疑SMA，则可完善长片断团员酶链式反应（polymerase chain reaction，PCR）、巢氏PCR或RT克隆测序，查找SMN1有无致病性微小突变。90%～95%的SMA患者由SMN1基因外显子7纯合缺失所致，剩余患者则由SMN1基因杂合缺失合并点突变所致，具体基因诊断进程可参考《脊髓性肌萎缩症遗传学诊断民众共鸣》［8］。
诊断进程小结：慢性对称性，以近端为主的肢体无力萎缩，查体腱反射减退、病理征阴性，未见嗅觉特殊。电生理查验进一步定位至脊髓前角或瓦解轴索受累。最终通过基因检测确诊SMA。
3.2 阔别诊断
若基因检测摈斥5q-SMA或无法确诊5q-SMA，则需谈判其他导致下瓦解神经元详尽征的可能病因。在进一步阐述病史、体征的基础上，可完善肌肉MR、腰椎穿刺脑脊液磨真金不怕火、肌肉活检、神经活检，以及更平素的基因检测等，匡助确诊。对于临床评估，特别是电生理查验明详情位于脊髓前角或瓦解轴索受累的其他累及青少年、成年期的遗传性疾病，主要阔别诊断如下。
肌萎缩侧索硬化：频频中年后起病，病情进展快，除下瓦解神经元外，累及上瓦解神经元，出现锥体束征。多为恬逸型，少部分为家眷性（SOD1、FUS等基因突变导致）。
脊髓延髓性肌萎缩症（Kennedy病）：男性患病，常40岁操纵起病，进展直率。除下瓦解神经元受累外，可出现嗅觉神经传导特殊，还可出现雄激素功能不及等其他推崇。可有X连锁隐性遗传家眷史。由AR基因CAG类似序列增多所致。
非5q-SMA：临床推崇和电生理查验落幕均与SMA相似，肢体远端无力萎缩常更赫然。由DYNC1H1、CHCHD10等基因劣势所致。阔别诊断穷苦，只可通过基因检测最终确诊。
SMA叠加详尽征：在SMA典型下瓦解神经元受累推崇外，合并其他临床推崇，如严重枢纽挛缩、小脑萎缩、肌阵挛癫痫等。由VRK1、ASAH1等基因劣势所致。根据临床特色教唆，通过基因检测确诊。
远端型遗传性瓦解精神病：本病主要推崇为周围神经瓦解轴索受损，以肢体远端无力萎缩赫然为主。但临床阔别上难以与前角瓦解神经元受累彻底分开。由SIGMAR1、DCTN1等基因劣势所致，需基因检测最终确诊。
遗传性瓦解嗅觉周围精神病（腓骨肌萎缩症）2型：本病累及周围神经，以轴索受累为主，瓦解神经、嗅觉神经均受累。天然患者可无嗅觉症状，但电生理查验教唆瓦解神经轴索和嗅觉神经轴索均受损。肢体无力萎缩频频以远端为重。由MFN2、HSPB1等基因劣势导致，需基因检测确诊。
肢带型肌养分不良：频频青少年至成年期起病，推崇为肢带肌及肢体近端肌肉无力萎缩，呈直率进展。肌电图教唆肌源性毁伤，好多类型血肌酸激酶显贵增高。由CAPN3、DYSF等基因劣势所致。基因检测、肌肉活检分子病理可匡助确诊。
推选宗旨：临床诊断下瓦解神经元详尽征，相宜下肢近端起病特色，需谈判SMA。采选靶向突变分析进行分子遗传学诊断，若阐述SMN1基因7番外显子纯合缺失可确诊SMA。若SMN1基因杂合缺失，则需进一走路特殊Sanger测序，明确未缺失SMN1基因是否存在致病性微小突变（Ⅰ级推选，C级根据）。
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药物养息
4.1 疾病修正养息药物
针对SMA基因劣势及病理生理机制，通过不同技能升迁SMN卵白水平，从而篡改疾病发展进度的养息药物，称为疾病修正养息（disease modifying treatment，DMT）药物。当今SMA已有3种DMT药物在各人范围内上市。
4.1.1 诺西那生
诺西那生是一种反义寡核苷酸药物，需鞘内打针。长度为18核苷酸，与SMN2基因前体mRNA上内含子7的ISS-N1区段互补，可与剪切调控因子hnRNP A1竞争结合该区段，放松hnRNP A1的作用，使更多SMN2基因外显子7剪切插足进修mRNA，从而转录产生包含7番外显子的全长mRNA。在翻译阶段，全长mRNA生成正常SMN卵白首挥生理作用。经过多半临床前筹商初步证实其有用性、安全性后，在临床试验阶段，主要的Ⅲ期临床试考据据如下。CHERISH/SHINE（NCT02292537）：一项国际多中心，就地、双盲、假操作对照筹商，共纳入126例2型和3型SMA患者。养息15个月后，诺西那生组Hammersmith瓦解功能量表扩展版（Hammersmith functional motor scale expanded，HFMSE）评分较基线平均提高3.9分，对照组平均下落1.0分（P=0.000 000 1）。诺西那生组上肢模块测试改造版（revised upper limb module，RULM）评分较基线平均增多4.2分。扩延期SHINE（the stroke hyperglycemia insulin network effort）筹商泄露，捏续袭取诺西那生养息瓦解功能进一步改善。安全性方面，诺西那生组与对照组的举座不良事件发生率相似，诺西那生组危险不良事件更少［16］。ENDEAR/ SHINE（NCT02193074）：一项国际多中心、就地、双盲、假操作对照筹商，共纳入121例1型SMA患者。养息13个月后，诺西那生组患者的无事件活命率为61%，对照组为32%（P=0.005）；诺西那生组总死字率较对照组裁汰63%；诺西那生组达到Hammersmith婴儿神经系统评估第二部分（Hammersmith neurolo-gical examination section-2, HINE-2)瓦解里程碑应答的患者比例为51%，对照组为0（P＜0.0001）。诺西那生组费城儿童病院婴儿神经肌肉疾病测试（children's hospital of Philadelphia infant test of neuromu-scular disoeders， CHOP-INTEND）评分提高≥4分的患者比例为71%，对照组为3%（P＜0.001）。扩延期SHINE 筹商泄露，诺西那滋永久养息捏续升迁瓦解才能。安全性方面，诺西那生养息严重不良事件、危险不良事件，以及因不良事件而停药的比例均低于对照组［17］。上市后着实世界筹商方面，一项德国前瞻性、多中心不雅察性部队筹商共纳入173例袭取诺西那生养息至少6个月的青少年、成东谈主SMA患者（年齿范围16～65岁），随访14月的落幕泄露，诺西那生显贵提高患者的HFMSE评分（较基线增多3.12分，95% CI：2.06～4.19，P＜0.0001）、6分钟走路试验（6 minutes walk test，6MWT）（较基线增多46 m，95% CI：25.4～66.6，P＜0.0001）和RULM评分（较基线增多1.09分，95% CI：0.62～1.55，P＜0.0001）。随访期内未阐发严重不良事件［18］。此外，多项着实世界筹商落幕已发表。Gavriilaki等［19］发表系统讲究和鸠合分析，共纳入7个病例系列和5个部队筹商中的428例SMA患者，泄露诺西那生能显贵改善HFMSE评分（圭臬化平均差0.17，95% CI：0.01～0.33）和RULM评分（圭臬化平均差0.22，95% CI：0.06～0.38），43.3% HFMSE和38.9% RULM的评分改善达到临床好奇瞻仰好奇瞻仰。对于育龄期患者，诺西那生对于生殖的影响尚不解确。动物实验未发现赫然生殖毒性。
推选宗旨：诺西那生的多个就地对照临床试验及着实世界筹商落幕、鸠合分析，证实其用于SMA养息的有用性和安全性（Ⅰ级推选，A级根据）。
4.1.2 利司扑兰
利司扑兰是一种口服小分子药物，雷同针对SMN2基因前体mRNA的剪切调遣。其与SMN2基因前体mRNA外显子7上的剪切增强子2（ESE2）及内含子7的5'剪切位点（5'-ss）三维结构相结合，提高U1 snRNP的识别和结合才能，U1 snRNP与前体mRNA结合后，使得更多外显子7得以剪切插足进修mRNA，生周全长mRNA，进一步翻译生成正常SMN卵白首挥生理作用。完成临床前筹商后，插足临床试验阶段。其中SUNFISH筹商（NCT02908685）［20］为Ⅲ期国际多中心（包括中国）双盲、就地、抚慰剂对照筹商，分为剂量探索和疗效考据2个部分。共纳入180例2～25岁的2型与不可行走的3型患者。以2:1的比例就地分派到养息组与抚慰剂组。在第12个月，与袭取抚慰剂养息的患者比较，袭取利司扑兰养息的患者瓦解功能测试（motor function measure 32,MFM32)总分较基线改善更多，养息组与抚慰剂组的互异为1.55（95% CI：0.30～2.81，P=0.016）。安全性方面，无导致退出、剂量调整或中断养息的不良事件。2020年获批上市，着实世界筹商数据仍在蓄积中。对于育龄期患者，需按阐述书要求调整用药。
推选宗旨：利司扑兰领有年齿跨度大及不同疾病状态患者的高质料就地对照临床试验落幕，且其中包含中国SMA患者数据，初步证实了有用性和安全性（Ⅰ级推选，B级根据）。
4.1.3 Zolgensma（OAV-101）
Zolgensma（OAV-101）是一种基因替代养息药物。由重组腺关联病毒9型（adeno-associated virus-9，AAV9）载体运载，并改造其基因拼装载SMN1基因编码DNA序列及配套启动子、增强子、内含子、polyA尾等。病毒载体插足瓦解神经元后，导入的外源基因组孤独存在，不整合入东谈主体基因组，并开始捏续转录翻译产生SMN卵白，施展相应生理作用。该基因替代养息药物在好意思国完成临床前筹商和临床试验，2019年批准用于2岁以下的SMA患儿，当今尚未在中国获批上市。其最新鞘内打针各人多中心临床试验已在中国大陆同步开展。
4.2 其他药物
除了上述针对基因劣势、靶向SMN卵白升迁的DMT药物，还有针对SMA其他病理生理过程的药物在不同研发阶段，如钙离子巩固剂（reldesemtiv）、myostatin单克隆抗体（SRK-015）等。一些已上市的药物，如沙丁胺醇、丙戊酸钠，也有极少超阐述书应用。
4.3 合伙用药
不同DMT药物的合伙应用或序贯应用已有极少患者在着实世界中进行尝试，但尚清寒临床筹商根据阐述其疗效和安全性。此外，有临床前筹商发现DMT药物与其他药物联用可能升迁养息效率［24］，有待临床筹商进一步不雅察安全性、有用性并设定例范使用要领。
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遗传征询及产前诊断
SMA作为常染色体隐性遗传疾病，绝大多数情况下，患者父母均为佩戴者，从而导致1/4概率生养SMA患儿。佩戴者成婚生养时均需遗传征询，必要时产前诊断。忽视SMA患者父母在生殖遗传科进行遗传征询，指导再次生养产前诊断。
轻型SMA患者如准备生养，后代患病风险主要由其细君SMN1基因情况所决定，应酬其细君进行佩戴者检测，若其细君亦为佩戴者，则应进行产前诊断［21-22］。关联检测及所需采选顺次，忽视生殖遗传科就诊。此外，患者后代势必佩戴SMN1致病突变，在生养时也应进行细君佩戴者检测，必要时需行产前诊断。
对于无SMA家眷史的一般配偶，若有评估生养SMA患儿风险的意愿，也可进行孕前筛查。忽视生殖遗传科就诊，介怀遗传征询后，安排筛查。
推选宗旨：SMA患者孕育后代时，应酬其细君进行佩戴者检测，若其细君亦为佩戴者，则应进行产前诊断（Ⅰ级推选，C级根据）。至若妇两边均佩戴SMN1基因突变，需进行产前诊断（Ⅰ级推选，C级根据）。
（本部分握管东谈主：戴毅 杨洵哲）
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多学科详尽料理
SMA患者在瓦解功能渐渐下落形成躯壳残疾后，会渐渐出现脊柱侧凸、枢纽挛缩、胸廓变形、呼吸功能不全、骨质疏松、张口受限、吞咽穷苦、胃食管反流、养分不良/养分多余等波及多系统的毁伤症状，因而多学科详尽料理对SMA患者至关垂危。多学科详尽料理已证实好像延迟患者寿命、提高患者生活质料［11-13，23］。结合当今国表里文件及国内多家医疗机构的劝诫，咱们推选成立SMA多学科详尽料理团队（multidisciplinary team，MDT）。该团队由成东谈主神经内科或赤子神经内科大夫进行全面统筹、互助，制订疾病料理打算，康复科、骨科、麻醉科、呼吸科、消化科、养分科、内分泌科、口腔科、心理科、药剂科、影像科等多学科民众参与，不古板于单一的多科诊断面容，而是如期对患者病情进行动态评估，根据患者的病情变化，弃取参与料理的科室范围，同期予以前瞻性的料理和随诊忽视，制订个体化的详尽诊疗决议。多学科诊疗亦然本指南的重心部分，由参与SMA诊疗的各学科医师分别成立民众组，筹办制订各学科诊疗料理忽视。
推选宗旨：诊疗中心应成立SMA多学科详尽料理团队（MDT）为SMA患者制订个体化详尽诊治及随访决议（Ⅰ级推选，C级根据）。
6.1 神经科诊疗料理
6.1.1 统筹制订用药决议及随访评估打算
患者的临床诊断及基因确诊频频由神经科医师完成。一朝明确诊断，需对患者病情进行全面分析，详情临床分型，组织关联科室开展全面、详备的多学科评估，有针对性的从瓦解功能、脊柱侧凸情况、张口吞咽功能、养分现象、呼吸功能、心血管现象、家庭赈济条目等多个维度来制订和调整详尽养息的实施决议。诺西那生是需要鞘内打针给药的DMT药物，评估患者诺西那生鞘内打针的难易程度，是否存在重度脊柱侧凸，以及患者实施鞘内打针的举座耐受度亦然初次全面评估的垂危内容。初次鞘内打针前的全面评估推选神气详见表4。同期，神经科医师需要为患者制订永久养息随诊打算，陈诉患者下次随诊养息期间。神经科医师的作用畅通于统统这个词养息过程，也需要积极与患者稀奇家属调换养息情况及后续打算，取得患者稀奇家属的全面配合。
SMA是渐渐进展性疾病，疾病的内容决定患者需要在MDT团队进行永久随访，从而了解养息后的病情变化情况并实时调整随诊养息决议。一般来讲，随访隔断最长不应超越1年。各项评估的具体复查隔断，根据患者病情阶段、实践病情及关联查验落幕共同详情。
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6.1.1.1 瓦解功能评估 根据患者病情所处阶段弃取得当的临床评预想表，如HFMSE、RULM、CHOP-ATEND、MRC肌力分级、肌萎缩侧索硬化功能量表（amyotrophic lateral sclerosis functional rating scale，ALSFRS）等进行瓦解功能的量化评估,详见多学科详尽料理-康复科部分(本刊后续报谈）。在此基础上为患者设定相宜实践的个体化养息方向，并作念好永久随访不雅察。与患者（稀奇家属）充分调换，匡助患者（稀奇家属）树直立确的养息预期。
6.1.1.2 脊柱侧凸与鞘内打针样子 SMA患者跟着年齿增长、病程延迟，常会出现不同程度的脊柱侧凸。针对不珍视况患者需采选不同鞘内打针样子。
（1）对于无脊柱侧凸或仅有轻度脊柱侧凸的SMA患者来说，患者序贯鞘内打针养息的难度较低，不错进行通例鞘内打针给药。
（2）对于合并重度脊柱侧凸的患者，则由鞘内打针劝诫丰富的医师在超声辅导、CT辅导或X线C臂辅导下进行腰椎或颈椎穿刺及鞘内打针给药。并与患者稀奇家属充分筹办骨科矫形手术意愿与手术指征。
（3）对于具有骨科矫形手术指征和意愿的患者，若骨科、麻醉科专科医师全面评估后谈判患者不错耐受手术，再与患者（稀奇家属）进行充分调换，结合患者自己情况，弃取先行骨科矫形手术、再启动DMT，或先启动DMT、择期行骨科矫形手术。值得安逸的是，因骨科矫形手术可能导致后期鞘内打针难度增大，推选在骨科矫形手术中，根据后续鞘内打针养息的需要预设穿刺旅途，在对应的椎板舛讹钳除部分骨组织，适当扩大穿刺舛讹。此外，若患者的养分现象或呼吸功能较差，经过麻醉科、骨科评估暂时无法耐受骨科矫形手术，可谈判先进行DMT药物养息和详尽料理，待患者关联情况有所改善后，再启动骨科矫形手术的评估奇迹。详见多学科详尽料理-骨科部分(本刊后续报谈）。
（4）对于合并重度脊柱侧弯、腰椎穿刺穷苦的患者，有劝诫的中心可谈判实施超声实时辅导下颈椎穿刺给药，或在征得患者稀奇家属充分知情欢跃的情况下，尝试通过外科手术进行蛛网膜下腔置管，用于后续用药。此外，也可忽视口服药物养息。
推选宗旨：根据瓦解功能的量化得分及详尽评估落幕协助患者（稀奇家属）建立合理的养息预期（Ⅰ级推选，C级根据）。充分谈判患者脊柱侧凸、养分现象等多方面成分，在与患者充分调换的基础上，共同详情个体化的鞘内打针样子（Ⅰ级推选，C级根据）。
6.1.2 养息后的神经系统治悟功能评估
养息后瓦解功能评估除瓦解功能量表外，还包括神经科医师完成的神经系统客不雅查体、神经电生理评估两个方面。此外，可一稔斥地、云尔交互等新兴评估样子也在积极探索中。如期对患者养息后的瓦解功能进行评价，不仅能匡助患者刚烈永久养息的信心，还能为SMA药物养息永久疗效评价提供客不雅数据。
6.1.2.1 神经系统体格查验与病情变化纪录 主要包括全面肌力查验（MRC六级肌力评定）、构音及吞咽功能评估、是否存在张口受限、枢纽举止度评估及脊柱侧凸评估等方面。特别是瓦解功能评预想表不可捕捉的轻浅变化，可通过针对性查体客不雅纪录这些功能篡改。
饱读吹患者和照料者在每次随诊评估时主动阐发往常这一阶段我方体会或照料者不雅察到的统统轻浅变化，补充瓦解功能评预想表的局限性。神经科医师也要将这些生活中的功能变化介怀纪录在随诊病历中，供后期讲究或临床筹商参考。
6.1.2.2 神经电生理评估 神经电生理查验不错量化评估瓦解单元的功能及数目变化。在海外的多项筹商中，CMAP波幅、瓦解单元计数(motor unit number estimation,MUNE)等电生理主义非论是在针对青少年SMA患者及成东谈主SMA患者的天然史筹商，照旧在DMT后的疗效评估方面，均有所应用。但限于电生理查验所需条目和专科要求，并不要求统统病院斡旋开展，仅推选有条目的病院根据实践情况和临床科研需求开展查验。
（1）瓦解神经传导测定（motor conduction velocity，MCV）。在MCV查验中，SMA患者主要关注的主义是CMAP。因为SMA的病理生理机制是以瓦解神经元凋一火继发瓦解轴索毁伤，而瓦解神经传导测定中的其他主义，如远端瓦解遁入期及神经传导速率主要反应髓鞘功能。CMAP波幅大小代表刺激特定神经激活的瓦解单元及相应肌纤维的总和目。多半的筹商将CMAP波幅作为次要预后主义。在海外的一项针对儿童SMA患者的诺西那生养息筹商中不雅察到，跟着患儿瓦解功能的捏续改善及病情趋于巩固，CMAP波幅也相对巩固［25］。
（2） MUNE。MUNE是从宏不雅的角度，定量评价某神经所主管的一块骨骼肌或肌群总的、有功能的瓦解单元数目，具有无创性的优点，相较于CMAP愈加明锐，更适用于瓦解单元数目的如期评估。就检测的不适感和便利性而言，患者对瓦解单元数目指数（motorunit number index，MUNIX）的耐受性可能更好。现阶段尚需更多的临床筹商匡助明确MUNE在SMA患者疗效评估中的价值，尤其是若何根据患者的病程及病情严重程度来瞎想个性化的查验政策，以期达到精确评估的效用。
推选宗旨：通过神经系统客不雅查体及神经电生理查验对养息前后的瓦解功能变化进行评估，有助于了解患者病情变化（Ⅱ级推选，B级根据）。
（本部分握管东谈主：戴毅 杨洵哲）
6.2 影像科诊疗料理
SMA发病率低，清寒特征性影像学景象，影像学关联筹商的文件较少。根据SMA患者的临床推崇及受累部位，影像学主要用于评估疾病的严重程度、随访病程进展和实时发现并发症。忽视根据临床需求弃取合适的查验要领。
6.2.1 X线查验
SMA患者容易出现脊柱侧凸及后凸， X线查验是评估骨骼系统的首选查验要领。全脊柱X线可评估是否存在脊柱侧凸或后凸，有无并发的椎体发育乖僻，测量Cobb角以评估侧后凸的严重程度及进展速率。除拍摄全脊柱正侧位X线片外，忽视同期行前屈、后伸及操纵侧屈位以全面评估脊柱举止度［12］。SMA 患者常合并骨质疏松。腰椎和股骨颈的双能X射线收受法（dual energy X-ray absorptiometry，DEXA）价钱便宜，发射剂量低，可准确测量骨密度，反应骨量减少的程度。天然清寒儿童不同庚齿段的骨密度圭臬数据，但DEXA对SMA青少年、成东谈主患者的随访不雅察有一定的好奇瞻仰好奇瞻仰。
推选宗旨：SMA患者应轨则随访，每年通例行一次全脊柱 X 线及 DEXA 查验（Ⅱ级推选，C级根据）。
6.2.2 CT
CT扫描用于对全脊柱椎体及附件骨质结构的进一步不雅察，多平面重建及容积成像能全面泄露脊柱的三维结构。对于合并重度脊柱侧凸的患者，可由鞘内打针劝诫丰富的医师在 CT辅导下进行腰椎或颈椎穿刺及鞘内打针给药。在SMA患者发生外伤时，CT不仅能明确是否存在骨折，也可明晰泄露骨撅断端之间的互关接洽。CT的过失是软组织分辨率低，且存在发射，是以较少用于评估肌肉的萎缩程度。
SMA可累及呼吸肌，常因呼吸功能抑止而并发肺部感染，胸部CT可用于评估患者有无合并肺部感染和肺不张等并发症。SMA 也易发生不同程度的肺功能毁伤，如可出现使劲肺活量（forced vital capacity， FVC）、1秒使劲呼气容积（forced expiratory volume in the first second，FEV1）、呼气流量峰值（peak expiratory flow，PEF）下落［26］。对于一些不可耐受或者无法充分派合通例肺功能查验的患者，行基于CT的吸气末与呼气末双期相肺容积定量测量及平均CT值测量，不错反应患者的肺通气功能状态，作为通例肺功能查验的补充，有助于关联SMA患者的多学科个体化料理。
推选宗旨：SMA患者可行全脊柱CT扫描与重建，在CT辅导下实施鞘内打针及期骗CT评估肺功能（Ⅱ级推选，D级根据）。
6.2.3 MRI
MRI具有无发射、软组织分辨率高及多地点多参数成像的上风，对肌肉病变的泄露优于其他影像学查验要领。SMA 患者推崇为以下肢近端肇端、直率进展的看成无力萎缩。评估下肢肌肉的萎缩程度可行相应部位的MRI。查验时尽量使用大成像野（field of view， FOV），同期评估双侧肢体受累情况。常用轴位和冠状位成像，查验序列包括：T1WI 能明晰泄露肌肉的剖解结构，评估肌肉是否存在脂肪浸润及脂肪浸润的严重程度；短期间回转复原（short time inversion recovery，STIR）相或脂肪扼制的 T2WI 用于泄露肌肉是否存在水肿［27］。基于水脂化学位移（DIXON 法）的 T2WI一次相聚能同期得回水脂分离图像，同期评价肌肉的脂肪浸润和水肿。在肌肉活检前行 MRI 查验有助于弃取活检部位，裁汰活检的假阴性。
大多数神经肌肉疾病的早期阶段，肌肉在 STIR 相或脂肪扼制的 T2WI呈轻中度高信号，教唆水肿。SMA患者是否有肌肉水肿的影像推崇尚不解确。SMA患者的主要MRI推崇为肌肉内脂肪浸润和肌肉萎缩。脂肪浸润在T1WI及T2WI均呈高信号，压脂序列为低信号，与皮下脂肪的信号特色类似。个案报谈［28］SMA患者大腿肌肉重度萎缩时，长收肌受累仍较轻，呈现“豁免”推崇，该肌肉受累模式可能有助于与其他神经肌肉疾病阔别诊断。
对肌肉脂肪浸润严重程度的进一步评估有半定量评分法和定量法。半定量评分法基于通例 MRI 扫描序列， 将肌肉脂肪浸润程度东谈主为分为 5级（0分：无脂肪浸润；1分：＜30%脂肪浸润；2分：30%～60%脂肪浸润；3分：＞60%脂肪浸润；4分：沿路肌肉均为脂肪所代替）［29］。定量法可使用 MRI斥地供应商提供的脂肪定量序列，以测量肌肉脂肪分数（fat fraction，FF）。非论是半定量评分法照旧定量法，均仅限于科研阶段，尚未通例应用于临床评价。
对于SMA患者脑组织影像篡改的筹商很少，只消少数报谈。对 SMA 0型和1型的个案报谈泄露，部分患者可见平素的大脑半球皮层萎缩，有的患者可见平素的白质萎缩，也有患者可见丘脑和壳核的特殊信号［30］。而对于成东谈主型SMA，一项筹商比较了25例SMA 3型和4型患者与正常对照，患者与对照组之间皮层厚度、灰质体积及白质体积均无赫然统计学互异，SMA 患者瓦解皮层灰质密度高于正常对照者，可能为代偿性篡改［31］。此外，成东谈主SMA 3型或4型患者小脑的某些区域也有赫然的萎缩［32］。
对于SMA患者脊髓影像学篡改的报谈较少。有筹商泄露成东谈主SMA患者的颈髓横截面积，与正常对照者之间有统计学互异，赫然小于正常对照者［31］；也有筹商（包括儿童及成东谈主，SMA 2型和3型）落幕泄露 SMA 患者和正常对照者之间颈髓横截面积无统计学互异［33］。
推选宗旨：MRI可用于SMA患者肌肉萎缩程度、病情进展的客不雅评估技能，在蓄积更多数据后，有望用于临床评估（Ⅲ级推选，D级根据）。
在影像学评估方面，对于SMA患者神经系统影像篡改的筹商有限，病例数较少，有待于进一步筹商。
（本部分握管东谈主：王凤丹 宋兰 有慧）
6.3 心理医学科诊疗料理
由于对于SMA关联精神心理监测和料理的参考文件有限，因此本部老实容的形成主若是参考其他慢性疾病的精神心理问题进行制定。本内容强调赈济性、资源取向心理养息的原则，青睐患者、大夫的感受，以及医患关系体验。
对SMA患者稀奇家东谈主的全面照顾和照顾须包括对其精神心理健康的监测和料理。详尽心理料理当惩办患者社会和领路发展、生活质料，以及影响患者家庭功能的成分，具体需求根据患者年齿和 SMA亚型而异。在SMA料理团队中应当配备心理健康方面的临床大夫，包括神经科、精神科、养分科、瓦解康复科等，以及在匡助慢性疾病患者方面有专科劝诫的心理养息师和社会奇迹家等。
6.3.1 基本心理监测和料理
基本心理监测和料理包括［34］：在患者疾病诊断前、刚刚得回疾病诊断后、养息过程中、以及疾病发生进展等要害期间节点上进行心理评估；在各科就诊过程中，安逸评估患者精神心理健康水和善生活质料；非精神科大夫不错使用结构化评估用具，对患者完成心理评估，举例，9项患者健康问卷（patient health questionnire-9,PHQ-9)、7项平生性苛虐抑止量表（generalized anxiety disorde-7,GAD-7)、90项症状清单（symptom check list 90,SCL-90)、苛虐自评量表（self-rating anxiety scale,SAS)、抑郁自评量表（self-rating depression scale,SDS)等。在条目许可的情况下，不错谈判使用MINI对患者进行精神心理测评。对于评分特殊者，饱读吹转诊精神科；同期关注患者家属（父母、伯仲姐妹等）及照护者的心理健康现象。
推选宗旨：SMA患者及家庭需在诊断要害期间点及永久随诊养息过程中进行心理监测和料理，通例结构化评估用具发现特殊者，忽视转诊精神科（Ⅱ级推选，D级根据）。
6.3.2 不同庚齿和亚型SMA患者的精神心理特色
6.3.2.1 SMA儿童、青少年患者 儿童和青少年处于领路、心理慢慢发育进修的特殊期间，予以心理养息前，需充分了解这一年齿段患者的精神心理特色。
（1）关注SMA儿童的领路发展和社会功能。SMA患儿出现瓦解抑止时常早于其才能、行动停战话发育，瓦解抑止所导致的举止受限，可能进而影响儿童的精神心理及社会领路的发展［12］。但有筹商泄露，部分SMA 1~3型患儿的领路功能与正常儿童并无显贵互异，其原因可能在于SMA患者通过培养以环境为中介的领路技能，弥补了躯壳劣势形成的罢休。也有筹商泄露，SMA 1型患儿安逸力和引申功能受损风险可能更大。因此，对患儿进行详尽性神悉心理监测是特殊必要的，监测内容可包括：圭臬化神悉心理学测试，以及针对患儿的领路发展、学习技能、社会功能、心理调整和行动调遣才能进行访谈评估。基于以上评估落幕，并结合患儿的详尽医学情况，实时为患儿制订适当患儿需乞降方向的家庭或学校素质打算，提供可适合的素质环境，包括提供必要的斥地，配备相应的照顾东谈主员和本领，保证交通便利性等。如期由临床大夫、校医务东谈主员和患者家属共同保重更新，以保证患儿更好地向成年期过度。
（2）舒徐养息服务。将舒徐养息服务纳入SMA患儿日常照顾［12-13］。在医疗照顾过程中，应试虑并尊重患儿的心理感受。举例，腰椎穿刺前、中、后时常会出现应激反应、苛虐反应或恐慌，可实施特定的赈济性心理烦嚣，包括通过凝听孩子喜爱的童话故事或卡通主题音乐，进行情境游戏和道理的谜语测验等，散播安逸力，可有用减轻儿童及父母的苛虐，也可采选正念养息，匡助儿童缓解苛虐，减轻痛苦。
（3）临终关怀。为处于临床临了期的SMA患儿提供临终关怀的基础在于患儿的症状料理和对患者稀奇家庭的心理赈济［35］。频频，呼吸穷苦及痛苦料理、养分和体位照顾是患儿临终时主要临床需求，应当积极加强烦嚣，缓解患儿厄运，必要时可提高药物剂量及给药频率。如对症养息在减轻厄运方面无效，则可谈判深度舒徐安祥。此时为患儿家属提供心理赈济至关垂危。在心理方面，可使用遗志清单等本领，和患者交流临终前的愿望，举例，穿什么衣服、是否有出门旅行的愿望及惦记的事情和心愿等。此外，应与患者提前交流对有创养息和抢救的气派。谈判到患儿如果在家中死字，对家庭成员的心理影响可能愈加捏久，且莫得医护东谈主员赈济，患儿父母在神气上更难承受，可与患儿稀奇家属交流，提前弃取患儿死字的地点。
此外，应为家属提供居家照顾方面的关联资源和教师，如吸痰、体位照顾等培训。
6.3.2.2 SMA成东谈主患者 SMA成东谈主患者的心理健康水平可通过增多患者的社会参与及对基本心理需求的得志来升迁。其中，基本心理需求包括自主性（如有限的孤独性，可过自主的生活）、社会关联性（如社会发展、期侮感）、才能（如自我限度、自信、有社会价值）等［36］。在尝试匡助患有慢性、恫吓人命的躯体疾病患者时，应采选以赈济性的、资源取向心理烦嚣为主的养息要领，匡助患者发现资源，惩办问题，获取赈济，有用得志自己需求，如资源清单本领。条目允许的情况下，可在精神心理专科东谈主员的指导下，开展患者或患者家属群体间的互相赈济，如互助会、团体养息等。
6.3.2.3 SMA患者家属及照护者 在儿童患者中，应关注患病儿童的伯仲姐妹群体［37］。筹商泄露，该群体出现行动问题、低自重、社会寂寥和出现抑郁、苛虐等心理抑止的风险增多，原因可能包括对父母照顾患儿的动怒、过多的家庭职责等。大夫应在家庭配景下相识疾病对 SMA 患儿稀奇伯仲姐妹的不同影响。SMA是一种渐渐致残的疾病，需要统统家庭成员进行危机料理和心理烦嚣，匡助家庭成员应酬家东谈主丧失功能的哀痛及可能早逝的预期。非精神心理科大夫不错使用万般心理评估用具，如PHQ-9、GAD-7等心理筛查用具、事件影响量表等评价亲东谈主患病对家属心理的影响，以及自重和社会寂寥问题的关联筛查用具，评价相热心理主义［35］。
SMA患者照顾者的心理困扰和背负感与患者的疾病特征（即躯壳和行动问题）相关，也与照护者自己特征相关，如其应酬样子、是否发现照护中的积极好奇瞻仰好奇瞻仰等。跟着疾病进展，SMA患者对照护者的心理和生理需求增多，照护者必须承担职责，袭取亲东谈主的疾病和行将离世的现实。此外，还可能濒临清寒关联常识和技能的问题，如调换疾病和死字、处理患者行动变化、处理我方心理或抒发我方的界限等。
当对照护者进行心理烦嚣时，不错采选一般性心理赈济、资源取向心理烦嚣，以及领受和承诺领路行动疗法等，饱读吹照护者明确生活中的垂危价值和好奇瞻仰好奇瞻仰，以匡助其更好地适合现实情况、接续生活，并升迁心理健康水平。
推选宗旨：针对不同庚齿、不同病情阶段的患者稀奇家庭成员不同的心理需求，予以赈济，故意于提高SMA家庭的举座生活质料（Ⅱ级推选，D级根据）。
（本部分握管东谈主：姜忆南 洪霞）
参 考 文 献
进取滑动有瞻念看
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剪辑 | 郝恺雯 董雪
监制 | 李林康
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